有谁了解全球基因治疗临床试验的情况？可以简单介绍一下么？？
一路霜华
2021-09-29 15:45
自从1990年美国FDA正式批准第一个基因治疗临床试验以来，世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。截止开发者_如何转开发到1995年，全世界共有100多个基因治疗临床方案，在美国NIH主持的评估中发现真正有效的方案仅几个，从而提出必须加强基因治疗中的关键基础问题的研究，加强了对基因治疗临床试验方案的审批和监管力度。从此，基因治疗从狂热转入理性化的正常轨道，并一直在稳健地发展。据统计，截至2004年6月底，全世界范围内基因治疗的临床试验方案已有987个，表明基因治疗具有良好的发展前景。
haitao777 2021-09-29 15:47
杜氏肌营养不良（DMD/BMD）基因治疗及临床试验现状：
一、病毒导入剪裁后的Dystrophin基因。
概括来说，就是利用不直接引起人类疾病，免疫原性较小的腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）为载体，导入人工剪裁的，去除大部分杆状区序列和羧基端序列的minidystrophin基因。
在mdx小鼠（公认的DMD动物模型）中取得良好治疗效果后[15]，在美国进行了I期临床试验，共对6名DMD患儿行一侧肢体超声引导下肌内注射，观察24个月，主要验证安全性，结果未发现严重不良反应。
二、外显子跳跃（Exon Skipping）。
正是由于包含24个重复序列的杆状区去除部分仍可保存大部分蛋白功能，而在前mRNA（pre mRNA）剪切过程中，可利用反义寡核苷酸链跳过相应外显子区域，使由缺失打乱的读码框恢复正常，获得裁短的部分dystrophin蛋白，承担大部分功能。
针对外显子51跳跃已有两种生物制剂PRO051和AVI-4658进入临床试验阶段。
PRO051临床试验在荷兰完成，共对4名基因突变类型适合外显子51跳跃治疗的DMD患者进行胫前肌局部注射PRO051治疗。28天后肌肉活检发现跳过外显子51的部分Dystrophin在所有病人均有表达，dystrophin免疫荧光染色阳性肌纤维所占比例达到64%-97%，而患者此前数年（5-9年）的肌肉活检几乎未见dystrophin免疫荧光染色纤维（<1%），所治疗肌肉的dystrophin含量约占正常肌肉的17%-35%，整个治疗过程中无明显不良反应。
AVI-4658临床试验在英国完成，7名适合外显子51跳跃治疗的患者进行了一侧趾短伸肌（Extensor Digitorum Brevis）局部注射治疗，对侧趾短伸肌注射生理盐水对照，3-4周后行肌活检，治疗侧肌肉dystrophin蛋白含量约占正常人的26.4%，对照侧则为17%，结果具有统计学意义（p=0.002），治疗过程中安全性良好。
三、 克服无义突变，跳过异常中止子。
约5%-15%DMD患者的分子发病机制是DMD基因发生无义突变，产生错误终止子，从而导致蛋白翻译提前终止，生成不完整，无功能的Dys开发者_运维知识库trophin。
科研人员对多达800,000化合物进行了筛选，以期选择出一种效能更强，副作用更小的治疗药物，最终选择出一种名为PTC124的有机化合物。在人体临床试验方面，在健康志愿者中，口服PTC124吸收良好，无明显不良反应。[30,31] 在DMD患者中进行的IIa期临床试验已经完成，共对38名5-17岁患儿分为高、中、低三个剂量组，给予28天口服PTC124治疗，无明显不良反应，部分病人在复查的肌肉活检标本中见到Dystrophin表达增多，肌酶明显下降，但未观察到肌肉力量变化。
四、上调代偿蛋白。
与Dystrophin高度同源，同样能与肌动蛋白和跨膜糖蛋白（β-dystroglycan）相连接的常染色体（6q24）编码蛋白Utrophin A，在胚胎期广泛存在于骨骼肌细胞膜下，起到与Dystrophin类似的连接细胞内骨架和细胞外基质的功能。
筛选出的一些小分子已开始进入临床试验阶段。英国VASTox公司用于上调utrophin的小分子药物VOX C1100在2007年就取得欧洲药监局的孤药认证，并准备在2008年进入临床试验阶段，但并未真正实施。2010年美国BioMarin公司的BMN195开始健康志愿者的I期临床试验，但试验结果显示药物口服吸收不理想，无法达到治疗所需药物浓度，从而终止了进一步试验。虽然初期临床试验结果不理想，但上调Utrophin仍是治疗DMD/BMD的一条重要途径，筛选合适药物成为关键。
自从1990年美国FDA正式批准第一个基因治疗临床试验以来，世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。截止开发者_如何转开发到1995年，全世界共有100多个基因治疗临床方案，在美国NIH主持的评估中发现真正有效的方案仅几个，从而提出必须加强基因治疗中的关键基础问题的研究，加强了对基因治疗临床试验方案的审批和监管力度。从此，基因治疗从狂热转入理性化的正常轨道，并一直在稳健地发展。据统计，截至2004年6月底，全世界范围内基因治疗的临床试验方案已有987个，表明基因治疗具有良好的发展前景。
haitao777 2021-09-29 15:47
杜氏肌营养不良（DMD/BMD）基因治疗及临床试验现状：
一、病毒导入剪裁后的Dystrophin基因。
概括来说，就是利用不直接引起人类疾病，免疫原性较小的腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）为载体，导入人工剪裁的，去除大部分杆状区序列和羧基端序列的minidystrophin基因。
在mdx小鼠（公认的DMD动物模型）中取得良好治疗效果后[15]，在美国进行了I期临床试验，共对6名DMD患儿行一侧肢体超声引导下肌内注射，观察24个月，主要验证安全性，结果未发现严重不良反应。
二、外显子跳跃（Exon Skipping）。
正是由于包含24个重复序列的杆状区去除部分仍可保存大部分蛋白功能，而在前mRNA（pre mRNA）剪切过程中，可利用反义寡核苷酸链跳过相应外显子区域，使由缺失打乱的读码框恢复正常，获得裁短的部分dystrophin蛋白，承担大部分功能。
针对外显子51跳跃已有两种生物制剂PRO051和AVI-4658进入临床试验阶段。
PRO051临床试验在荷兰完成，共对4名基因突变类型适合外显子51跳跃治疗的DMD患者进行胫前肌局部注射PRO051治疗。28天后肌肉活检发现跳过外显子51的部分Dystrophin在所有病人均有表达，dystrophin免疫荧光染色阳性肌纤维所占比例达到64%-97%，而患者此前数年（5-9年）的肌肉活检几乎未见dystrophin免疫荧光染色纤维（<1%），所治疗肌肉的dystrophin含量约占正常肌肉的17%-35%，整个治疗过程中无明显不良反应。
AVI-4658临床试验在英国完成，7名适合外显子51跳跃治疗的患者进行了一侧趾短伸肌（Extensor Digitorum Brevis）局部注射治疗，对侧趾短伸肌注射生理盐水对照，3-4周后行肌活检，治疗侧肌肉dystrophin蛋白含量约占正常人的26.4%，对照侧则为17%，结果具有统计学意义（p=0.002），治疗过程中安全性良好。
三、 克服无义突变，跳过异常中止子。
约5%-15%DMD患者的分子发病机制是DMD基因发生无义突变，产生错误终止子，从而导致蛋白翻译提前终止，生成不完整，无功能的Dys开发者_运维知识库trophin。
科研人员对多达800,000化合物进行了筛选，以期选择出一种效能更强，副作用更小的治疗药物，最终选择出一种名为PTC124的有机化合物。在人体临床试验方面，在健康志愿者中，口服PTC124吸收良好，无明显不良反应。[30,31] 在DMD患者中进行的IIa期临床试验已经完成，共对38名5-17岁患儿分为高、中、低三个剂量组，给予28天口服PTC124治疗，无明显不良反应，部分病人在复查的肌肉活检标本中见到Dystrophin表达增多，肌酶明显下降，但未观察到肌肉力量变化。
四、上调代偿蛋白。
与Dystrophin高度同源，同样能与肌动蛋白和跨膜糖蛋白（β-dystroglycan）相连接的常染色体（6q24）编码蛋白Utrophin A，在胚胎期广泛存在于骨骼肌细胞膜下，起到与Dystrophin类似的连接细胞内骨架和细胞外基质的功能。
筛选出的一些小分子已开始进入临床试验阶段。英国VASTox公司用于上调utrophin的小分子药物VOX C1100在2007年就取得欧洲药监局的孤药认证，并准备在2008年进入临床试验阶段，但并未真正实施。2010年美国BioMarin公司的BMN195开始健康志愿者的I期临床试验，但试验结果显示药物口服吸收不理想，无法达到治疗所需药物浓度，从而终止了进一步试验。虽然初期临床试验结果不理想，但上调Utrophin仍是治疗DMD/BMD的一条重要途径，筛选合适药物成为关键。
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