肿瘤细胞多药耐药性的发生机制有哪些?？
面子自己争
2021-11-15 05:46
肿瘤细胞多药耐药的产生机制，具体可查看http://www.cmed.org.cn/html/87/n-12487.html
MDR现象是Biedler[2]在1970年首次发现，之后国内外对MDR进行了广泛而深入实验与临床研究，目前研究肿瘤耐药机制主要是从MDR基因表达的产物入手，探讨此类产物引起的耐药机制。目前认为可能有以下几种原因。
1.1 MDR基因及P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)
MDR基因在人类有二种：MDR1和MDR2，其中MDR1与肿瘤的多药耐药有关，MDR2的功能不清楚，但MDR1和MDR2基因序列具有较高的同源性。人类MDR1基因位于第7号染色体长臂上，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的APG配对，全长为4.5kb，含有一个开放读框，编码1280个氨基酸多肽，经糖基化后形成170kU的P-gp。它属于ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一，由两个同源部分组成，每个部分都包含6个疏水跨膜区和1个具有高度保守ATP结合位点的亲水区，亲水区可能含有2个核苷酸结合位点，而疏水区则含有多个与MDR有关的药物结合位点[3]。P-gp还具有能量依赖性“药泵”功能，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度泵至细胞外，使得细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生耐药性。这种由P-gp介导的多药耐药称为典型多药耐药。
何杨[4]等研究发现P-gp的过度表达可能参与了乳腺癌的原发耐药机制。MDR1基因及蛋白表达产物P-gp高表达临床上与肿瘤化疗耐药复发和预后密切相关。现在认为P-gp作用机制是[5]：当抗癌药进入胞浆膜，被识别并外排，当具有疏水结构域的抗癌药弥散通过胞浆膜时，遇到两侧扩散来的多药耐药运载体，运载体利用两个ATP结合位点上的能量将药物泵出细胞外，胞膜胞浆中产生的疏水代谢产物作为转运体的潜存底物，且这种通路不止一条。化疗及其他药物单一的长期治疗激活了P-gp的功能，使得药物在细胞内积蓄减少，从而产生了肿瘤的多药耐药。
1.2 拓扑异构酶Ⅱ(topoiso2merase,Tope)
DNA拓扑异构酶(Topo)是在DNA复制、转录和染色体分离中起重要作用的核酶。许多化疗药物以TopoⅡ为靶点，干扰基因正常的断裂重接过程，导致基因破坏和靶细胞的死亡。肿瘤细胞内TopoⅡ表达水平下降，使肿瘤对抗肿瘤药物敏感性下降，可引起肿瘤细胞的耐药。在对93例SCLC化疗患者进行的Ⅲ期临床研究中[6开发者_Python百科]，研究者用免疫组织化学法对支气管镜活检组织中拓扑异构酶－Ⅱ的表达情况进行了分析，发现拓扑异构酶-Ⅱ的表达水平与化疗有效率有关，高表达的肺癌患者生存率明显高于低度或中度表达者。李占文[7]等采用免疫组化法对78例术前未行化疗患者的乳腺癌组织切片中TopoⅡ的表达进行分析，发现TopoⅡ的阳性表达率为73.1%，据此认为TopoⅡ的表达与乳腺癌MDR有一定关系。乳腺癌组织的原发MDR与TopoⅡ的表达有关,化疗前对它们进行检测可为化疗药物的选择及预后判断提供参考依据。
1.3 细胞凋亡(programmed cell death)
肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，近来研究表明多数细胞毒制剂通过诱导凋亡来杀伤细胞治疗肿瘤，研究发现细胞凋亡相关基因如bcl-2，突变P53等的过度表达与肿瘤的发生有关，细胞凋亡相关基因为耐药的靶分子，可与其他途径共同介导[8]。
1.4 多药耐药相关蛋白基因(multidrug resistance associate protein,MRP)
Cole等[9]在研究小细胞肺癌耐药株H69AR(对阿霉素耐药)过程中发现MRP基因。近年来Kruh等[10]从白血病耐药细胞株HL60R中所获得的MRP2cDNA装入到人pCEV27噬菌体质粒嵌合体中，再转染NIHP3T3细胞，用MTT法检测发现阿霉素50%抑制浓度IC50在转染后的细胞较转染前升高2.7倍，对与阿霉素结构不同的长春碱、足叶乙甙也产生耐药，可知MRP直接参与MDR。杨波[11]等通过检测MRP蛋白的表达, 发现SACC/DDP细胞的细胞浆中以及细胞膜上MRP蛋白的表达率很高可能是涎腺腺样囊性癌细胞产生多药耐药的机制所在。目前研究认为MRP耐药与mdr-1的基因3扩增、mRNA和p-170膜蛋白（p-gp）表达升高有关，MRP可识别化疗药物，并与之形成耦合物，导致细胞内药物浓度降低或分布改变，而发生肿瘤耐药。
1.5 蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)
PKC是一种钙磷脂依赖性蛋白激酶，参与细胞内生物信息传递，表达与P-gp的功能有密切关系。具有MDR表型的肿瘤细胞中， PKC可通过促进P-gp的磷酸化增强其药泵功能，导致MDR的产生。最近研究发现PKC抑制剂可以抑制胃癌细胞中P-gp的表达和逆转其耐药性，促进肿瘤细胞的凋亡，可能对MDR1的表达有调节作用[12]。
1.6 caveolin
caveolin是细胞膜呈欧米伽（Ω）样内陷的微结构，直径约为50～100nm。caveolin可以从细胞膜上分离出来，形成细胞质内的膜小体。caveolin是特化的细胞膜微结构域，它由其特异性的被覆蛋白caveolin及多种脂类分子和膜蛋白组成，在细胞外分子的内化、信号的跨膜转导和胆固醇的转运过程中起着重要的作用。新近的研究表明，caveolin及其某些组成成分在肿瘤多药耐药细胞中表达上调，并有可能参与了肿瘤细胞多药耐药性的形成。研究显示，长春碱诱导耐药的卵巢癌细胞skvlb1和紫杉醇诱导耐药的肺癌细胞 A549-T24显著上调了caveolin-1的表达[13]。
_WeCh****926035 2021-11-15 05:57
中药对肿瘤细胞的多药耐药性的逆转作用
肿瘤细胞的耐药性限制了化学药物的治疗效果，是化疗失败的主要原因。据统计，90％以上接受化疗的肿瘤患者的死亡与耐药有关。根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；后者指肿瘤细胞对某种化疗药物产生耐药性，对其他结构上无关、作用机理各异的化疗药物也产生交叉耐药性。
有关MDR的形成机制近年来已成为国内外学者研究的热点之一。并相继开发出各种逆转剂，但这类药物毒副作用明显。因此，人们开始从中草药中寻求有效成分或复方以逆转MDR，并已初见成果。
钙通道阻开发者_如何转开发滞
一些中药如川芎、丹参、赤芍、大黄、桃仁、补骨脂、人参等具有钙通道阻滞作用，我国学者受到钙通道阻滞剂异搏定抗多药耐药作用的启发，做了大量中药逆转MDR的研究。证实中药钙离子通道阻滞剂人参皂苷单体(Rb1)可以逆转白血病多药耐药细胞系(K-562／HHT)的多药耐药性，并呈剂量依赖性；双苄基异喹啉类生物碱是具有钙通道阻滞作用的中药单体，在体外实验中有MDR逆转活性，其作用机理与异搏定相似，均有膜调节作用。
汉防己甲素是一种类钙拮抗剂，江苏省镇江市第一人民医院许文林等发现它在体外能提高柔红霉素、长春新碱等杀灭白血病细胞的能力，抑制细胞的MDR特性；临床试验也证明，汉防己甲素具有对化疗药物的增效作用，其作用机理可能是逆转MDR，并能降低化疗药物引起的毒副作用。此外，也有报道显示汉防己甲素逆转MDR与细胞膜P-糖蛋白（P-gp）有关。
影响P-gp表达水平
南京医科大学附属南京第一医院田韧等观察了42例被临床判断为对化疗药物不敏感的晚期胃癌患者。他们将这些患者随机分为单纯化疗组、榄香烯乳联合化疗组及单纯榄香烯乳治疗组3组。结果表明，3组的缓解率不同，并且有显著性差异，提示榄香烯乳能逆转肿瘤的MDR。
北京中医药大学东直门医院胡凯文等证明浙贝母中的主要活性成分贝母乙素的盐酸盐在无细胞毒剂量下，能使阿霉素对P-gp过度表达的多药耐药细胞株的杀伤活性提高5倍，能降低细胞膜上P-gp的表达，增加胞内化疗药浓度，而且其化学结构完全不同于异搏定等。
其他
中国中医研究院胡艳平等证实川芎嗪(TMP)具有逆转肿瘤细胞MDR的作用。他们在建立阿霉素(ADR)小鼠艾氏腹水癌(EAC)产生MDR的体内模型基础上，观察到TMP和维拉帕米(VP)改变谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性，纠正MDR，但并不影响对化疗敏感的细胞活性。用5，5-二硫对硝基苯甲酸(DTNB)直接法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GST-Px)活性，结果显示TMP与ADR合用能显著降低EAC-／Adr内GST-Px活性，并具有剂量依赖性。
第四军医大学西京医院梁蓉等发现在非细胞毒性范围内，TMP能增加肿瘤MDR细胞对多种化疗药物的敏感性。其逆转效果与化疗药物种类有关。并推测TMP逆转MDR机制主要是通过降低细胞凋亡相关基因bcl-2水平而促进耐药细胞凋亡；通过下调P-gp蛋白表达以增加细胞内化疗药物浓度。
南京医科大学的潘启超等对粉防己碱、蝙蝠葛碱等进行研究发现，它们均能增加ADR对耐药MCF-7／ADR细胞的细胞毒作用，增加ADR在MCF-7／ADR细胞内的积累，而对敏感的MCF-7细胞无影响；另有研究发现粉防己碱可逆转MCF-7多药耐药细胞的抗凋亡作用。
荷花桔梗在夏季 开发者_开发技巧 2021-11-15 06:06
请参看http://www.knowgene.com/question/287 @暖暖DE星星 的答案
已经很清楚的解释了肿瘤细胞多药耐药性的发生机制
肿瘤细胞多药耐药的产生机制，具体可查看http://www.cmed.org.cn/html/87/n-12487.html
MDR现象是Biedler[2]在1970年首次发现，之后国内外对MDR进行了广泛而深入实验与临床研究，目前研究肿瘤耐药机制主要是从MDR基因表达的产物入手，探讨此类产物引起的耐药机制。目前认为可能有以下几种原因。
1.1 MDR基因及P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)
MDR基因在人类有二种：MDR1和MDR2，其中MDR1与肿瘤的多药耐药有关，MDR2的功能不清楚，但MDR1和MDR2基因序列具有较高的同源性。人类MDR1基因位于第7号染色体长臂上，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的APG配对，全长为4.5kb，含有一个开放读框，编码1280个氨基酸多肽，经糖基化后形成170kU的P-gp。它属于ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一，由两个同源部分组成，每个部分都包含6个疏水跨膜区和1个具有高度保守ATP结合位点的亲水区，亲水区可能含有2个核苷酸结合位点，而疏水区则含有多个与MDR有关的药物结合位点[3]。P-gp还具有能量依赖性“药泵”功能，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度泵至细胞外，使得细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生耐药性。这种由P-gp介导的多药耐药称为典型多药耐药。
何杨[4]等研究发现P-gp的过度表达可能参与了乳腺癌的原发耐药机制。MDR1基因及蛋白表达产物P-gp高表达临床上与肿瘤化疗耐药复发和预后密切相关。现在认为P-gp作用机制是[5]：当抗癌药进入胞浆膜，被识别并外排，当具有疏水结构域的抗癌药弥散通过胞浆膜时，遇到两侧扩散来的多药耐药运载体，运载体利用两个ATP结合位点上的能量将药物泵出细胞外，胞膜胞浆中产生的疏水代谢产物作为转运体的潜存底物，且这种通路不止一条。化疗及其他药物单一的长期治疗激活了P-gp的功能，使得药物在细胞内积蓄减少，从而产生了肿瘤的多药耐药。
1.2 拓扑异构酶Ⅱ(topoiso2merase,Tope)
DNA拓扑异构酶(Topo)是在DNA复制、转录和染色体分离中起重要作用的核酶。许多化疗药物以TopoⅡ为靶点，干扰基因正常的断裂重接过程，导致基因破坏和靶细胞的死亡。肿瘤细胞内TopoⅡ表达水平下降，使肿瘤对抗肿瘤药物敏感性下降，可引起肿瘤细胞的耐药。在对93例SCLC化疗患者进行的Ⅲ期临床研究中[6开发者_Python百科]，研究者用免疫组织化学法对支气管镜活检组织中拓扑异构酶－Ⅱ的表达情况进行了分析，发现拓扑异构酶-Ⅱ的表达水平与化疗有效率有关，高表达的肺癌患者生存率明显高于低度或中度表达者。李占文[7]等采用免疫组化法对78例术前未行化疗患者的乳腺癌组织切片中TopoⅡ的表达进行分析，发现TopoⅡ的阳性表达率为73.1%，据此认为TopoⅡ的表达与乳腺癌MDR有一定关系。乳腺癌组织的原发MDR与TopoⅡ的表达有关,化疗前对它们进行检测可为化疗药物的选择及预后判断提供参考依据。
1.3 细胞凋亡(programmed cell death)
肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，近来研究表明多数细胞毒制剂通过诱导凋亡来杀伤细胞治疗肿瘤，研究发现细胞凋亡相关基因如bcl-2，突变P53等的过度表达与肿瘤的发生有关，细胞凋亡相关基因为耐药的靶分子，可与其他途径共同介导[8]。
1.4 多药耐药相关蛋白基因(multidrug resistance associate protein,MRP)
Cole等[9]在研究小细胞肺癌耐药株H69AR(对阿霉素耐药)过程中发现MRP基因。近年来Kruh等[10]从白血病耐药细胞株HL60R中所获得的MRP2cDNA装入到人pCEV27噬菌体质粒嵌合体中，再转染NIHP3T3细胞，用MTT法检测发现阿霉素50%抑制浓度IC50在转染后的细胞较转染前升高2.7倍，对与阿霉素结构不同的长春碱、足叶乙甙也产生耐药，可知MRP直接参与MDR。杨波[11]等通过检测MRP蛋白的表达, 发现SACC/DDP细胞的细胞浆中以及细胞膜上MRP蛋白的表达率很高可能是涎腺腺样囊性癌细胞产生多药耐药的机制所在。目前研究认为MRP耐药与mdr-1的基因3扩增、mRNA和p-170膜蛋白（p-gp）表达升高有关，MRP可识别化疗药物，并与之形成耦合物，导致细胞内药物浓度降低或分布改变，而发生肿瘤耐药。
1.5 蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)
PKC是一种钙磷脂依赖性蛋白激酶，参与细胞内生物信息传递，表达与P-gp的功能有密切关系。具有MDR表型的肿瘤细胞中， PKC可通过促进P-gp的磷酸化增强其药泵功能，导致MDR的产生。最近研究发现PKC抑制剂可以抑制胃癌细胞中P-gp的表达和逆转其耐药性，促进肿瘤细胞的凋亡，可能对MDR1的表达有调节作用[12]。
1.6 caveolin
caveolin是细胞膜呈欧米伽（Ω）样内陷的微结构，直径约为50～100nm。caveolin可以从细胞膜上分离出来，形成细胞质内的膜小体。caveolin是特化的细胞膜微结构域，它由其特异性的被覆蛋白caveolin及多种脂类分子和膜蛋白组成，在细胞外分子的内化、信号的跨膜转导和胆固醇的转运过程中起着重要的作用。新近的研究表明，caveolin及其某些组成成分在肿瘤多药耐药细胞中表达上调，并有可能参与了肿瘤细胞多药耐药性的形成。研究显示，长春碱诱导耐药的卵巢癌细胞skvlb1和紫杉醇诱导耐药的肺癌细胞 A549-T24显著上调了caveolin-1的表达[13]。
_WeCh****926035 2021-11-15 05:57
中药对肿瘤细胞的多药耐药性的逆转作用
肿瘤细胞的耐药性限制了化学药物的治疗效果，是化疗失败的主要原因。据统计，90％以上接受化疗的肿瘤患者的死亡与耐药有关。根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；后者指肿瘤细胞对某种化疗药物产生耐药性，对其他结构上无关、作用机理各异的化疗药物也产生交叉耐药性。
有关MDR的形成机制近年来已成为国内外学者研究的热点之一。并相继开发出各种逆转剂，但这类药物毒副作用明显。因此，人们开始从中草药中寻求有效成分或复方以逆转MDR，并已初见成果。
钙通道阻开发者_如何转开发滞
一些中药如川芎、丹参、赤芍、大黄、桃仁、补骨脂、人参等具有钙通道阻滞作用，我国学者受到钙通道阻滞剂异搏定抗多药耐药作用的启发，做了大量中药逆转MDR的研究。证实中药钙离子通道阻滞剂人参皂苷单体(Rb1)可以逆转白血病多药耐药细胞系(K-562／HHT)的多药耐药性，并呈剂量依赖性；双苄基异喹啉类生物碱是具有钙通道阻滞作用的中药单体，在体外实验中有MDR逆转活性，其作用机理与异搏定相似，均有膜调节作用。
汉防己甲素是一种类钙拮抗剂，江苏省镇江市第一人民医院许文林等发现它在体外能提高柔红霉素、长春新碱等杀灭白血病细胞的能力，抑制细胞的MDR特性；临床试验也证明，汉防己甲素具有对化疗药物的增效作用，其作用机理可能是逆转MDR，并能降低化疗药物引起的毒副作用。此外，也有报道显示汉防己甲素逆转MDR与细胞膜P-糖蛋白（P-gp）有关。
影响P-gp表达水平
南京医科大学附属南京第一医院田韧等观察了42例被临床判断为对化疗药物不敏感的晚期胃癌患者。他们将这些患者随机分为单纯化疗组、榄香烯乳联合化疗组及单纯榄香烯乳治疗组3组。结果表明，3组的缓解率不同，并且有显著性差异，提示榄香烯乳能逆转肿瘤的MDR。
北京中医药大学东直门医院胡凯文等证明浙贝母中的主要活性成分贝母乙素的盐酸盐在无细胞毒剂量下，能使阿霉素对P-gp过度表达的多药耐药细胞株的杀伤活性提高5倍，能降低细胞膜上P-gp的表达，增加胞内化疗药浓度，而且其化学结构完全不同于异搏定等。
其他
中国中医研究院胡艳平等证实川芎嗪(TMP)具有逆转肿瘤细胞MDR的作用。他们在建立阿霉素(ADR)小鼠艾氏腹水癌(EAC)产生MDR的体内模型基础上，观察到TMP和维拉帕米(VP)改变谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性，纠正MDR，但并不影响对化疗敏感的细胞活性。用5，5-二硫对硝基苯甲酸(DTNB)直接法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GST-Px)活性，结果显示TMP与ADR合用能显著降低EAC-／Adr内GST-Px活性，并具有剂量依赖性。
第四军医大学西京医院梁蓉等发现在非细胞毒性范围内，TMP能增加肿瘤MDR细胞对多种化疗药物的敏感性。其逆转效果与化疗药物种类有关。并推测TMP逆转MDR机制主要是通过降低细胞凋亡相关基因bcl-2水平而促进耐药细胞凋亡；通过下调P-gp蛋白表达以增加细胞内化疗药物浓度。
南京医科大学的潘启超等对粉防己碱、蝙蝠葛碱等进行研究发现，它们均能增加ADR对耐药MCF-7／ADR细胞的细胞毒作用，增加ADR在MCF-7／ADR细胞内的积累，而对敏感的MCF-7细胞无影响；另有研究发现粉防己碱可逆转MCF-7多药耐药细胞的抗凋亡作用。
荷花桔梗在夏季 开发者_开发技巧 2021-11-15 06:06
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