老年痴呆症的致病蛋白结构的最近进展，大家知道吗？？

_CFT01****25362 2021-06-14 00:11

已经有这方面的研究了。
清华大学施一公教授研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物（γ-secretase）的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制以及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。
此前的研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ-secretase异常切割“淀粉样前体蛋白”APP （amyloid precursor protein）而产生过量易聚集的Aβ42肽段所致。γ-secretase分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋白酶体，或者更通俗地形容为垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。γ-secretase分泌酶复合物是由四个膜整合蛋白组成的包含19次跨膜螺旋的复合体，包括Presenilin （PS1）， Aph-1， Pen-2和Nicastrin四个亚基，其中早老素Presenilin是执行酶活功能的膜整合蛋白酶（intramembrane protease）活性亚基。目前已经在早老素Presenilin上鉴定出150多个与阿尔茨海默症有关联的氨基酸突变。因此，解析γ-secretase的三维结构，并在此基础上理解其正常工作及致病机理，不仅具有重大科学意义，也将对阿尔茨海默症的药物研发起到重要的指导作用。
施一公教授在清华大学建立实验室之后立即针对这个难题启动攻坚。经过大量系统的尝试，以及对表达和纯化方法的不断改造和优化，他们历经数年最终利用瞬时转染技术在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的γ-secretase复合体。通过与英国MRC分子生物学实验室合作，对获得的复合物样品进行了冷冻电镜（Cryo-EM）分析开发者_运维技巧和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃的γ-secretase复合物三维结构。
这项研究成果让人类第一次看到了γ-secretase的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构（α-螺旋和β-折叠）。该结构显示，γ-secretase膜内部分呈马蹄型，全部19个跨膜螺旋清晰可辨。在胞外区有一个分子量较大、分辨率相对更高的结构域，即负责底物识别的Nicastrin亚基的胞外结构域，其原子结构模型得到构建，并初步显示出底物结合的可能位点。
膜整合蛋白酶主要负责蛋白质受控膜内水解这一重要生理过程，即跨膜肽链在磷脂双分子层中被膜整合蛋白酶水解剪切的反应。这是二十年前被发现的一个重要的细胞信号转导过程，在从细菌到人类的各种生物体内广泛存在，并参与了生物体发育、胆固醇代谢、胁迫反应等生命活动。膜整合蛋白酶包括三大类蛋白，即丝氨酸蛋白酶Rhomboid，金属蛋白酶S2P以及天冬氨酸蛋白酶Presenilin和SPP。他们从细菌研究入手，先后解析了细菌Rhomboid同源蛋白GlpG，古细菌S2P同源蛋白，以及古细菌Presenilin同源蛋白的晶体结构并揭示了这些膜整合蛋白酶的工作机理。2007年底全职回到清华后，施一公领导的实验室将该研究作为最重要的课题，最终获得了人源γ-secretase复合物的三维结构，将该领域研究又向前推进了重要的一步。

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